Genética
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença idade-dependente e seu risco aumenta em familiares, o que indica que a genética está fortemente relacionada à doença. Aproximadamente 40% dos pacientes possuem no seu histórico um antecedente familiar, especialmente em famílias longevas.
Estudos realizados com gêmeos não demonstraram resultados consistentes de herança, indicando a possível influência de fatores ambientais. Entretanto, a definição da contribuição genética é difícil de ser determinada com clareza em razão das dificuldades técnicas desse tipo de investigação, além do fato de não haver um instrumento diagnóstico preciso ante mortem.
A hereditariedade está muito mais marcada na chamada DA familiar, cujo início é precoce, antes dos 60 - 65 anos de idade, do que na DA esporádica, caracterizada por seu aparecimento em idades mais avançadas.
A forma familiar, muito mais rara, está relacionada com herança autossômica dominante, com penetrância idade-dependente.
Já na forma esporádica, há um padrão de alta frequência, com baixa penetrância, distúrbio relacionado com um único gene ou um modelo multifatorial com múltiplos genes e/ou fatores não genéticos.
O componente genético parece variar de família para família, algumas fortemente relacionadas e outras sem grande relevância.
Conceitos
Para entender melhor o mecanismo neurobiológico relacionado aos aspectos genéticos da doença de Alzheimer, alguns conceitos básicos devem ser relembrados:
Os genes codificam proteínas. Cada uma delas contém uma parte da informação genética. Em cada pessoa, a sequência dessas proteínas é diferente. Não existe um indivíduo idêntico a outro.
É esse conjunto de informações genéticas que vai determinar a espécie a que o ser vivo pertence. Uma pequena mudança no material genético é suficiente para alterar totalmente um ser vivo. O ser humano e o chimpanzé têm 98% do mesmo DNA. Apenas os 2% restantes determinam as enormes diferenças existentes.
Todo indivíduo com quantidade de cromossomo normal, herda dos pais 46 cromossomos. Cada um deles, pai e mãe, fornece um par de 23 cromossomos.
O material genético encontrado nas células dos seres humanos composto de cerca de 30.000 genes forma o chamado “genoma humano”.
Genótipo
O genótipo é a constituição genética do indivíduo.
Fenótipo
O fenótipo refere-se à aparência do indivíduo, em parte como consequência do seu genótipo e do ambiente.
Cromossomo
Os cromossomos (kroma = cor, soma = corpo) são filamentos espiralados de cromatina. Trata-se de uma estrutura localizada dentro do núcleo das células e que armazena o DNA dos seres vivos. É uma longa sequência de DNA, que contém grande número de genes (centenas e às vezes milhares), e outras sequências de nucleotídeos com funções específicas nas células dos seres vivos.
Dentro de cada cromossomo, o DNA fica como uma fita enrolada em espiral. Por isso, todo o DNA cabe em uma célula. Em média, um cromossomo tem o tamanho de 1,4 micrômetro (uma vez e meia o diâmetro de um fio de cabelo).
O estudo dos cromossomos, sua estrutura e herança, denomina-se citogenética.
Nucleotídeos
Os nucleotídeos são compostos ricos em energia que auxiliam os processos metabólicos, principalmente as biossínteses, na maioria das células.
Gene
O gene é a unidade que contém a informação hereditária. É uma zona específica do DNA que codifica a informação para a síntese de uma determinada proteína. Trata-se de uma sequência pequena de bases nitrogenadas capaz de definir características do ser vivo. É essa porção do cromossomo que determina ou afeta um único caráter ou fenótipo, como a cor dos olhos. Há um gene que determina a altura, outro que define a cor da pele, outro a cor dos nossos olhos etc.
Ácido desoxirribonucleico (DNA)
O DNA contém toda a informação genética – a “receita” – de um ser vivo. Sua molécula é em formato de espiral, composta por duas fitas ligadas a bases nitrogenadas, que correspondem às letras do código genético.
O DNA, constituinte fundamental do cromossomo, é formado por bases nitrogenadas, entre elas as purinas, representadas pela adenina e guanina, e as piridimindas, representadas pela citosina e timina. Se todas as moléculas de DNA do ser humano fossem retiradas e esticadas, elas formariam uma fita de 6 bilhões de quilômetros, 40 vezes a distância entre a Terra e o Sol.
O DNA se localiza em 23 pares de cromossomos, em cada uma das 100 trilhões de células existentes no ser humano.
Alelo
O alelo é cada uma das formas alternativas de um gene. Cada indivíduo recebe dois alelos de cada um dos pais. Essa variação é um dos fatores, entre vários, que influenciam uma enorme variedade de processos biológicos no ser humano. A representação normal é feita por meio de uma letra.
Mutações genéticas
Mutação genética é qualquer alteração permanente do DNA e pode ocorrer em qualquer célula. As mutações genéticas podem ser cromossômicas (quebra ou rearranjo dos cromossomos) ou gênicas (no gene).
Éxon
O éxon é a parte do gene que codificará uma proteína.
Genética e Alzheimer
Já estão identificados vários genes que parecem conferir o risco hereditário para a doença de Alzheimer.
Cerca de 10% dos pacientes apresentam como fatores etiológicos, diferentes genes autossômicos dominantes.
Os genes já identificados são: ApoE, PPA, PS1 e PS2. Em 2011, cinco novos genes foram descobertos (MS4A, ABCA7, CD33, EPHA1 e CD2AP) e somam-se a outros descritos anteriormente: CLU, PICALM, CRI, BIN1.
Apolipotroteína E (ApoE)
A ApoE é associada à doença de Alzheimer desde 1993 (Strittmatter). Todo ser humano possui a ApoE, que está envolvida no transporte do colesterol. O nome oficial do gene ApoE é “apolipoproteína E”. ApoE é o símbolo oficial do gene.
A ApoE é uma glicoproteína com 317 aminoácidos e uma das principais proteínas presentes no plasma humano. É a principal apolipoproteína encontrada no cérebro. O gene ApoE fornece instruções para a formação da proteína chamada apolipoproteína E, a qual se combina com gorduras (lipídeos) no organismo e é conhecida como lipoproteína.
As lipoproteínas são responsáveis pelo transporte de colesterol e de outras gorduras através da corrente sanguínea para sua devida utilização pelos órgãos do organismo. Em particular, a apolipoproteína E é o maior componente de lipoproteínas específicas chamadas de proteínas de “muito baixa densidade” (VLDL). A função-chave dessas lipoproteínas é remover o excesso de colesterol contido no sangue e levá-las até o fígado para serem processadas.
A manutenção de níveis adequados de colesterol é essencial na prevenção de doenças cardiovasculares, como infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral (AVC) “derrame”.
O gene ApoE está localizado no braço longo do cromossomo 19, na posição 13.2. Estudos com famílias afetadas por Alzheimer de início tardio (65 anos ou mais) demonstraram, em 1991, uma alteração no cromossomo 19 relacionada com a doença, tanto na apresentação familiar como na forma esporádica. Identificou-se esse gene como sendo aquele que codifica a apolipoproteína do tipo E (ApoE), proteína associada a lipoproteínas plasmáticas que participa da modulação do metabolismo e da excreção do colesterol e de outras lipoproteínas de baixa densidade (LDL e VLDL).
O gene ApoE, mapeado no cromossomo 19 (19q13.2), tem três alelos principais ApoE ε2, ApoE ε3 e ApoE ε4, que codificam as isoformas de ApoE designadas por ApoE2, E3 e E4, distintas entre si pelo conteúdo de
cisteína e arginina nas posições dos códons 112 e 158 do éxon 4.
As várias combinações possíveis de dois dos três alelos principais podem dar origem a seis possíveis genótipos: ε2/ε2, ε2/ ε3, ε2/ε4, ε3/ ε3, ε3/ε4 ou ε4/ε4.
Em populações caucasoides a ApoE3, identificada por uma cisteína na posição 112 e uma arginina em 158, tem frequência de 74% a 78%.
A ApoE4, com arginina em ambas as posições, tem prevalência de 14% a 15 %, e a ApoE2, a menos frequente, de 8% a 12%, apresenta cisteína nas duas posições. A ApoE2 parece ser um fator de proteção, enquanto a forma E4 é fator de risco.
Acredita-se que a presença de apenas um alelo ε4 da ApoE aumente o risco em 3 a 4 vezes quando comparado com o risco na população geral. Nos indivíduos que possuem os dois alelos ε4, o risco salta para 8 ou até 14 vezes mais.
A presença de dois alelos ε4, entretanto, não é necessária nem suficiente para o aparecimento da doença de Alzheimer. A presença do alelo ε4 da ApoE varia de acordo com os grupos étnicos. O risco parece ser maior em japoneses e caucasoides e menor entre africanos e hispânicos. No entanto, muitas pessoas com a forma E4 nunca desenvolverão DA, e pelo menos 40% dos pacientes com DA esporádica não apresentarão a forma E4.
Por sua vez, indivíduos que possuem a forma E2 não estarão imunes à doença.
O teste que identifica esses marcadores não é indicado, pois, não havendo prevenção comprovada, só causaria apreensão e angústia aos portadores.
Gene precursor da proteína amiloide (PPA)
A proteína beta-amiloide (Ab) foi identificada em 1984 por Glenner e Wong como o principal componente das placas neuríticas (amilóides, senis, de Alzheimer).
Placa neurítica
A hipótese da cascata de amiloide, na gênese da doença de Alzheimer, foi proposta em 1991 por John Hardy e David Allsop e revisada por Anzi e Bertram em 2005.
Essa hipótese sugeria que uma alteração no metabolismo da PPA era o início dos eventos que explicariam a patogênese da doença de Alzheimer, pelo depósito e pela agregação da proteína beta-amiloide (Ab), especificamente a forma Ab42. O peptídeo b-amiloide (Ab) apresenta duas formas diferentes, Ab40, Ab42, 40 e 42 aminoácidos, respectivamente. O Ab42 agrega-se intensamente e é o fator mais importante na cascata amiloide.
Algumas pesquisas encontraram evidências que correlacionam os níveis plasmáticos de Ab42 como um fenótipo intermediário para Alzheimer. A proteína Ab (beta-amiloide A/4), formada por 40 a 43 aminoácidos, origina-se de uma proteína muito maior, a proteína precursora de amiloide (PPA).
Já foram identificadas seis diferentes mutações no gene precursor da proteína amiloide, localizado no cromossomo 21 , que se relacionam intimamente com a formação das placas neuríticas presentes na DA.
O gene que codifica a PPA localiza-se no braço longo do cromossomo 21 e apresenta 18 éxons. Esse precursor normalmente fracionado pela protease (a-secretase) libera um fragmento insolúvel e extracelular de aproximadamente 695 aminoácidos, proteína beta A/4 , principal componente do depósito amiloide extracelular encontrado nas placas neuríticas.
Fonte: Alzheimer’s Disease Education & Referral Center
Placa neurítica
Após sua fragmentação, esse precursor gera três proteínas de diferentes expressões com cadeias de 695, 751 e 770 aminoácidos, respectivamente. Sua neurotoxicidade leva os neurônios adjacentes à morte.
Esse fato ajuda a entender por que os portadores de síndrome de Down, que possuem uma cópia extra do cromossomo 21 (trissomia do 21) e, dessa forma, uma cópia extra do gene b-PPA, quase invariavelmente irão apresentar as lesões anatomopatológicas características da DA entre os 30 e 40 anos de idade. As mutações ocorridas no cromossomo 21 são suficientes para causar a doença de Alzheimer familiar autossômica dominante, com completa penetrância.
A proteína beta-amiloide (Ab42) se acumula no cérebro dos pacientes com a forma de Alzheimer esporádica, e o único fator de risco conhecido é a ApoE ε4.
Embora não haja ainda consistência de dados, alguns estudos genéticos sugerem uma associação positiva com outros genes envolvidos com o processamento da PPA (A2M, Bace1, IDE, LRP1, NCT, NEP e Plau).
Em um estudo realizado na Universidade de Columbia em 1994, após classificarem geneticamente quase 6 mil pessoas, os pesquisadores descobriram que, em quatro de suas populações, as pessoas com Alzheimer possuíam marcadores genéticos diferenciados em um de seus sete genes, conhecido como SORL1.
De acordo com esse estudo, portadores dessas formas variantes do gene produziriam menos proteína do que o normal, levando a um padrão diferente e permitindo que a proteína precursora de amiloide fosse convertida em uma forma tóxica.
Proteína Beta Amilóide
Gene pré-senilina 1 (PS1)
Estudos realizados em famílias com vários casos de doença de Alzheimer identificaram, em 1992, um outro gene em portadores que não apresentavam as mutações na PPA. Esse gene, que foi denominado inicialmente “gene S182”, codifica uma proteína composta de 467 aminoácidos. Atualmente, esse gene é conhecido como gene pré-senilina 1 (PS1) e se localiza no cromossomo 14, com 13 éxons.
Já foram identificadas pelo menos 45 mutações no gene da PS1 associadas à DA. No cromossomo 14, as mutações do gene pré-senilina 1 (de função ainda pouco conhecida) estão altamente associadas (de 50% a 70% dos casos). Essas mutações estão correlacionadas com as formas particularmente agressivas da DA familiar e de início precoce, entre 30 e 60 anos de idade. Essas proteínas estão envolvidas na regulação da fosforilação da proteína Tau, substrato da formação dos novelos (emaranhados) neurofibrilares, outra lesão neuropatológica característica.
Gene pré-senilina 2 (PS2)
Estudos sugerem que a mutação no gene homólogo do cromossomo 1, Pré-Senilina 2 (PS2), está relacionada com a DA esporádica, especialmente em famílias de origem européia.
É uma proteína de membrana, composta por 448 aminoácidos com seqüência protéica idêntica do gene PS1 em 67%.
Duas mutações relacionadas com Alzheimer já foram identificadas na PS2.
Essas mutações estão implicadas no aumento de beta-amilóide A/4.
O fenótipo inicia entre 40 a 88 anos e a evolução é lenta.
Pouco comum, representa apenas cerca de 0,5% dos casos.
Outros cromossomos
Pericak-Vance (1977), em estudo de famílias com doença de Alzheimer do tipo tardio, identificou quatro regiões de interesse nos cromossomos 4, 6, 12 e 20, com destaque para o cromossomo 12, que parece conter um novo gene de susceptibilidade para a DA.
Os cromossomos 2, 9 e 10 também tem sido objeto de estudo na eventual correlação com a doença de Alzheimer.
Em 11 de janeiro de 2009, na edição on line da Nature Genetics, pesquisadores da Clínica Mayo publicaram os resultados de uma investigação sobre pacientes do sexo feminino com doença de Alzheimer. A conclusão preliminar sugere que mulheres que possuem herança de duas cópias da variante do gene PCDH11X, localizado no cromossomo 10, apresentavam maior risco para a doença. Homens portadores dessa variante, com uma só cópia, no mesmo cromossomo 10, também apresentavam maior risco; porém, esse risco é menor quando comparado ao da herança de duas cópias.
Em setembro de 2009,dois novos estudos realizados na França e no Reino Unido ,com grande amostragem , demonstraram que dois outros cromossomos , 8 e 1 , estão envolvidos na gênese da enfermidade.
Em estudo publicado em 6 de setembro de 2009 na revista Nature Genetics , cientistas ingleses descobriram dois novos genes associados à doença de Alzheimer esporádica,os genes CLU (clusterin) e PICALM.
Até o momento, somente o gene APOE4 havia sido relacionado à doença de Alzheimer.
O estudo envolveu amostras de DNA de 16 mil indivíduos.
Os genes CLU e PICALM são conhecidos pela sua participação em mecanismos envolvendo a inflamação e o metabolismo do colesterol. Eles também têm papel protetor para o cérebro e alterações nestes genes podem representar a perda desta proteção.
Estudo francês, publicado na mesma data, revelou o envolvimento de outro gene envolvido na fisiopatologia, denominado, CR1.
Proteína TAU
A presença dos novelos fibrilares, uma das lesões características da doença de Alzheimer, está relacionada à gravidade do quadro demencial.
Esses novelos são formados pela acumulação de pares de filamentos helicoidais, sendo a proteína Tau um de seus componentes fundamentais.
As proteínas Tau são encontradas em abundância nos neurônios do sistema nervoso central.
Descobertas em 1975 na Universidade de Princeton, interagem com a tubulinas para estabilizar os microtúbulos.
A proteína Tau age de duas formas para controlar a estabilidade dos microtúbulos: por meio de suas isoformas e fosforilação.
A proteína Tau fosforilada é menos capaz de polimerizar a tubulina e agrega-se aos filamentos pareados, tornando-se insolúvel.
No caso de hiperfosforilação da Tau, a consequência desse processo é a lesão e ruptura do citoesqueleto celular que compromete a sua função e termina por determinar a morte do neurônio.
Os fragmentos desses neurônios mortos acabam por formar os novelos, emaranhados neurofibrilares.
referencias:
Aspectos Econômicos
Como a doença de Alzheimer (DA) é uma enfermidade crônica de evolução lenta (com duração de até mais de vinte anos), além do fato de que nas fases avançadas o paciente torna-se completamente dependente, incapaz de alimentar-se, banhar-se ou vestir-se sozinho o impacto econômico sobre a sociedade é considerável.
Dados estatísticos demonstram que nos Estados Unidos, em 1986, foram gastos de 25 a 40 bilhões de dólares. Outras estimativas, como a de Stone et al. (1990), preveem cifras astronômicas de 720 bilhões de dólares em 2030, com base em 7% de inflação anual, com crescimento de 22% da população com mais de 60 anos.
Atualmente, a DA custa por ano à sociedade norte-americana cerca de 183 bilhões de dólares, e o governo arca com pouco mais de 10 bilhões. Isso quer dizer que mais de 170 bilhões de dólares são gastos pelos pacientes e por suas famílias em exames complementares e cuidados prestados diretamente ao paciente. No mundo, o gasto com as demências chega a 604 bilhões de dólares.
Hoje, cerca de 5,4 milhões norte-americanos são portadores de DA, que é responsável por 100.000 óbitos por ano, sendo a sexta causa de morte em adultos. Estima-se que, em 2050, de 11 a 16 milhões de norte-americanos serão portadores da doença de Alzheimer.
O número de pacientes é estimado em 35,6 milhões no mundo. Em razão do envelhecimento da população global, esses números aumentarão significativamente, em 2030, serão 65,7 milhões e em 2050, 115.4 milhões de portadores, sendo dois terços deles em países em desenvolvimento.
Como se trata de doença que acarreta grande impacto no seio familiar e estimando-se em média 3 familiares direta ou indiretamente envolvidos, o número assustador de mais de 13 milhões de pessoas nos Estados Unidos é de alguma forma atingido por essa verdadeira epidemia.
Em razão dessa abrangência, a doença de Alzheimer ultrapassa as fronteiras da medicina para converter-se num problema de ordem socioeconômica, com particular e especial repercussão no núcleo familiar.
No Brasil, não há dados estatísticos concretos sobre a doença, porém pode-se afirmar que a presença da doença de Alzheimer no país também é significativa, atingindo cerca de 1,2 milhão brasileiros.
Sabe-se que, a partir dos 65 anos, de 10% a 15% dessa população será afetada, e que, a partir dos 85 anos, praticamente a metade dos indivíduos apresentará a doença.
Como a família média brasileira é composta de 3 a 4 pessoas, esse dado remete a cifras assustadoras, uma vez que a doença de Alzheimer atinge direta ou indiretamente mais de 4 milhões de indivíduos no Brasil. Esse contingente enorme de pacientes indefesos e dependentes de cuidados diuturnos cresce constante e inexoravelmente, devendo merecer especial atenção das autoridades responsáveis pela saúde pública.
Negar esses dados é negar a realidade.
As alterações geradas dentro da família são de tal dramaticidade que se impõe a necessidade urgente de implementar medidas de apoio, tanto para o doente como para seus familiares.
Ao contrário de certos países europeus e dos Estados Unidos, o Brasil não tem planos para o enfrentamento dessa grave questão. Apenas algumas iniciativas tímidas e isoladas foram verificadas.
Só nos Estados Unidos, existem mais de 1.000 grupos de suporte familiar oficiais e mais de 250 associações com ações regionais.
referencias:
epidemiologia
O mundo vem enfrentando um envelhecimento progressivo de sua população.
Em 1950, havia 214 milhões de pessoas com 60 anos ou mais, atualmente, onze por cento da população mundial já atingiu esse patamar.
De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), em 2025, existirão 1,2 bilhões de pessoas com mais de 60 anos, sendo que, os indivíduos muito idosos (com 80 anos ou mais) compõem o grupo de maior crescimento.
O Brasil, a exemplo de outros países, enfrenta o mesmo fenômeno.
A população brasileira vem envelhecendo rapidamente. Segundo o estudo da Organização das Nações Unidas (ONU), o Brasil é o oitavo país que mais contribui para o aumento da população mundial – atrás apenas de Índia, China, Paquistão, Nigéria, Estados Unidos, Bangladesh e Indonésia.
De acordo com o IBGE , em 1999, a esperança média de vida dos brasileiros que era de 70 anos, passou para 73,1 anos em 2009 - um aumento de 3,1 anos em uma década. Sendo 76,7 anos para as mulheres e 69,1 anos para os homens.
O censo do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), realizado em 2010, encontrou 14,5 milhões de brasileiros com 60 anos ou mais.
Eles representam 8,6 % da população total, contra 7,3% em 1991. Projeção do IBGE mostra que o Brasil terá 216 milhões de habitantes em 2025, dos quais 32 milhões (14,8 %) serão idosos. Em 2050, quando a expectativa de vida possivelmente alcançará 81,2 anos, serão 52 milhões de brasileiros idosos.
Desse total, 2,2 milhões terão mais de 100 anos, números que confirmam os dados apresentados pelo autor deste site no XV Congresso Mundial de Gerontologia em Budapeste, em 1993: “A realidade dos centenários brasileiros”(Norton Sayeg, 1993) quando demonstrou que a taxa de centenários que era, em 1990, de 0,8% aumentaria, alcançando em 2025 cerca 1% da população e com tendência a crescer progressiva e rapidamente.
POPULAÇÃO TOTAL E PROPORÇÃO DA POPULAÇÃO
POR SEXO, GRANDES GRUPOS DE IDADE
E SITUAÇÃO DE DOMICÍLIO
|
|
1980
|
1990
|
1996
|
2000
|
População total (1)
|
119.002.706
|
146.825.475
|
157.070.163
|
169.799.170
|
Por sexo (%)
|
|
Homens
|
49,68
|
49,36
|
49,30
|
49,22
|
Mulheres
|
50,31
|
50,63
|
50,69
|
50,78
|
|
Por grandes grupos de idade (%)
|
|
0-14 anos
|
38,20
|
34,72
|
31,54
|
29,60
|
15-64 anos
|
57,68
|
60,45
|
62,85
|
64,55
|
65 e mais
|
4,01
|
4,83
|
5,35
|
5,85
|
|
Por situação do domicílio (%)
|
|
Urbana
|
67,59
|
75,59
|
78,36
|
81,25
|
Rural
|
32,41
|
24,41
|
21,64
|
18,75
|
|
NOTA (1):Inclusive a população com idade ignorada em 1980 e 1996
|
Fonte: IBGE
A distribuição da população de 60 anos ou mais também demonstra uma queda na porcentagem da fração de 60 a 64 anos e acentuado aumento nos grupos etários de 70 anos e mais.
A expectativa de vida aumentou rapidamente:
Esperanças de Vida ao Nascer - 1985-2001
|
|
|
E a mortalidade diminuiu...
A pirâmide populacional no Brasil vai progressivamente adotando a forma de barril, característica dos países desenvolvidos.
Houve relativa melhora no acesso da população aos serviços de saúde, além de campanhas de vacinação, aumento de pré-natais, alta na escolaridade e no saneamento e mudança dos indivíduos em relação a enfermidades. No entanto, 16 Estados ainda estão com esperança de vida abaixo da média nacional.
Entre as unidades da federação, o Distrito Federal tem a maior esperança de vida: 75,8 anos. Já Alagoas ocupa o último lugar com uma esperança média de 67,6 anos.
O Estado de São Paulo ocupa a quinta posição no ranking, com uma expectativa média de 74,8 anos. O Rio de Janeiro aparece em 11º (73,7 anos).
A Região Sul concentra o maior número de estados com alta expectativa de vida. Em Santa Catarina ela é de 75,8 anos.
A Região Nordeste é a última colocada.
Ranking da expectativa de vida por unidade da federação, para ambos os sexos (2009)
|
1º Distrito Federal
|
75,8 anos
|
2º Santa Catarina
|
75,8 anos
|
3º Rio Grande do Sul
|
75,5 anos
|
4º Minas Gerais
|
75,1 anos
|
5º São Paulo
|
74,8 anos
|
6º Paraná
|
74,7 anos
|
7º Espírito Santo
|
74,3 anos
|
8º Mato Grosso do Sul
|
74,3 anos
|
9º Goiás
|
73,9 anos
|
10º Mato Grosso
|
73,7 anos
|
11º Rio de Janeiro
|
73,7 anos
|
12º Bahia
|
72,6 anos
|
13º Pará
|
72,5 anos
|
14º Amazonas
|
72,2 anos
|
15º Acre
|
72,0 anos
|
16º Tocantins
|
71,9 anos
|
17º Rondônia
|
71,8 anos
|
18º Sergipe
|
71,6 anos
|
19º Rio Grande do Norte
|
71,1 anos
|
20º Amapá
|
71,0 anos
|
21º Ceará
|
71,0 anos
|
22º Roraima
|
70,6 anos
|
23º Paraíba
|
69,8 anos
|
24º Piauí
|
69,7 anos
|
25º Pernambuco
|
69,1 anos
|
26º Maranhão
|
68,4 anos
|
27º Alagoas
|
67,6 anos
|
Fonte: IBGE. 2010
|
Os números apresentados tornam-se ainda mais expressivos quando se constata a relação diretamente proporcional que a doença de Alzheimer mantém com o aumento da idade.
Esses dados também são úteis para demonstrar a importância da doença no meio médico, alertando os planejadores de saúde para essa grave questão de saúde pública.
Para os epidemiologistas, essa situação espelha um verdadeiro desafio, pois se constatam alguns importantes aspectos:
- Há uma verdadeira epidemia de demência emergindo.
- A carga que os serviços de saúde pública suportam atualmente já é grande.
- De 70% a 80% dos pacientes demenciados vivem em seus próprios domicílios.
- A doença de Alzheimer forma mais comum de demência, é uma doença incurável, de causa desconhecida, cuja prevalência e incidência aumentam significativamente com a idade.
- Muitos casos não recebem diagnóstico e tratamento específico.
No Brasil, não há dados objetivos à respeito da doença de Alzheimer, porém, é possível com base em alguns índices estimar a sua frequência no meio médico.
Quando se deseja medir a frequência de uma doença, é necessário que dois dados sejam estabelecidos: os casos já existentes ou antigos (prevalência) e os novos (incidência).
Dá-se o nome de prevalência de uma doença ao número de casos que existam, não importando se novos ou antigos.
Chama-se incidência o número de casos novos de uma doença num determinado período de tempo.
As taxas estimadas de incidência e prevalência para a doença de Alzheimer, de acordo com o Estudo Longitudinal de Baltimore, demonstram que a taxa de incidência aos 60 anos é de aproximadamente 10% (Kawas et al., 1997, 2000; Zonderman, 2005).
A taxa dobra a cada cinco anos e, ao redor dos 85 anos, é 9 vezes maior do que aos 69 anos de idade.
As taxas de prevalência apresentam aumento geométrico a partir dos 60 anos de idade, ultrapassando os 50% aos 95 anos.
Estudo Longitudinal de Baltimore
Idade específica, incidência e prevalência
por 1.000 habitantes (1958-1978)
|
Idade
|
Incidência
|
Prevalência
|
61
|
0,95
|
0,89
|
62
|
1,09
|
1,91
|
63
|
1,26
|
3,08
|
64
|
1,44
|
4,42
|
65
|
1,66
|
5,96
|
66
|
1,91
|
7,73
|
67
|
2,19
|
9,75
|
68
|
2,52
|
12,08
|
69
|
2,89
|
14,74
|
70
|
3,33
|
17,80
|
71
|
3,82
|
21,30
|
72
|
4,39
|
25,30
|
74
|
5,80
|
35,12
|
75
|
6,67
|
41,11
|
76
|
7,66
|
47,95
|
77
|
8,81
|
55,74
|
78
|
10,12
|
64,62
|
79
|
11,63
|
74,72
|
80
|
13,37
|
86,19
|
81
|
15,46
|
99,20
|
82
|
1765
|
113,92
|
83
|
20,29
|
13055
|
84
|
23,31
|
149,27
|
85
|
26,79
|
170,28
|
86
|
30,79
|
193,79
|
87
|
35,39
|
219,99
|
88
|
40,67
|
249,05
|
89
|
46,74
|
281,11
|
90
|
53,71
|
316,27
|
91
|
61,73
|
354,56
|
92
|
70,94
|
395,92
|
93
|
81,53
|
440,20
|
94
|
93,70
|
487,08
|
95+
|
107,68
|
536,14
|
54-54
|
– 0,25 Molsa (1982).
|
54-55
|
55-65 – 0,72 Molsa (1982).
|
Número de pessoas com Alzheimer por idade - EUA
(em milhões)
|
Ano
|
Idade 65/74
|
Idade 75/84
|
Idade 85+
|
Total
|
2000
|
0,3
|
2,4
|
1,8
|
4,5
|
2010
|
0,3
|
2,4
|
2,4
|
5,1
|
2020*
|
0,3
|
2,6
|
2,8
|
5,7
|
2030*
|
0,5
|
3,8
|
3,5
|
7,7
|
2040*
|
0,4
|
5,0
|
5,6
|
11,0
|
2050*
|
0,4
|
4,8
|
8,0
|
13,2
|
*Projeção aproximada
|
Uns dos melhores e mais completos estudos relativos ao cálculo de incidência de demência é o de Hagnell (Gustafson et al., 1998) que conduziu pessoalmente um levantamento estatístico de demências em grande grupo de indivíduos e os reexaminou dez anos depois. Esse mesmo grupo foi reexaminado por Ojesjo 25 anos depois.
Os resultados foram bastante próximos daqueles verificados por Mortiner (2005) que, utilizando os dados do Estudo Longitudinal de Baltimore com voluntários idosos, encontrou uma taxa de incidência anual em torno de 1%, em pessoas com 65 anos ou mais.
Utilizando esses dados, de outros países, com base nas estatísticas populacionais brasileiras do último censo (IBGE, 2000), estima-se a prevalência da doença de Alzheimer em 1,2 milhão pacientes, com a incidência de 100 mil novos casos por ano.
referencia:
etiologia e Fatores de Risco
Que fatores ou situações predispõem o indivíduo a ser acometido pela doença de Alzheimer?
Essa pergunta tem sido objeto de muitos estudos e pesquisas em todo o mundo.
Diversos autores têm se ocupado desse tema, e determinadas constatações estão bem esclarecidas e fundamentadas.
O único fator de risco bem conhecido e aceito universalmente é a idade.
Aceita-se que a doença de Alzheimer seja uma doença idade-dependente, ou seja, à medida que a idade avança, maior é a probabilidade de sua ocorrência. Esse fato é tão bem estabelecido que alguns autores têm questionado se a doença de Alzheimer não seria nada mais que um processo de envelhecimento acelerado, exacerbado e de aparecimento prematuro.
Parece claro que a doença de Alzheimer (DA) não tem uma única causa, sendo provavelmente decorrente de uma combinação de fatores genéticos e ambientais.
Alguns dos fatores relacionados à doença começam a ser compreendidos com base nos resultados de inúmeros ensaios dedicados a definir a causa e os fatores de risco para a DA descritos a seguir.
Idade
Alguns estudos demonstraram que, enquanto a incidência aos 80 anos é de aproximadamente 20%, aos 85 anos é de 40%, ou seja, o dobro em 5 anos. A idade continua sendo o único fator de risco inquestionável, e, se a demência tem início antes dos 75 anos, os fatores mais prováveis são: história familiar prévia e síndrome de Down.
O envelhecimento populacional é um fenômeno mundial. No Brasil, esse fato ganha cada vez destaque, o que vai resultar no aumento significativo da frequência de doença de Alzheimer.
Os gráficos abaixo ilustram muito bem essa constatação.
Fonte: Hebert LE, Scherr PA, Bienias JL, Bennett DA, Evans DA. Alzheimer disease in the US population: prevalence estimates using the 2000 census. Arch Neurol. 2003 Aug 1;60(8):1119-22.
Sexo
Estudos sugerem que as mulheres são mais afetadas do que homens, mas, como a expectativa de vida delas é pelo menos 5 anos maior que a dos homens, essa correlação ainda precisa ser estatisticamente ajustada e melhor esclarecida.
Escolaridade
O nível de educação parece ser uma proteção para a doença de Alzheimer: quanto maior for o número de anos de estudo formal, menor será o risco. Essa possibilidade deve ser analisada com reservas a partir da constatação de que pessoas com mais escolaridade administram suas limitações cognitivas com maior facilidade que analfabetos ou com baixo nível de escolaridade.A plasticidade neuronal também pode estar envolvida nesse processo.
Alumínio
Traços de alumínio encontrados no cérebro de pacientes com DA levaram vários pesquisadores a suspeitar que esse metal estivesse implicado na etiologia da DA. A partir dessa constatação, inúmeros ensaios bem desenhados e conduzidos foram incapazes de demonstrar essa correlação ou apresentaram resultados extremamente questionáveis.
A presença de alumínio parece ser consequência da morte neuronal e não a sua causa. A concentração de alumínio no cérebro de pacientes com DA pode apresentar níveis mais elevados que no dos não portadores, porém não em todos.
Outra dúvida razoável é que as substâncias utilizadas nas preparações dos tecidos cerebrais estudados possam explicar a presença de alumínio e não esteja correlacionada à doença.
Um estudo canadense concluiu que poderia haver essa correlação etiológica, mas pesquisadores norte-americanos de Kentucky não conseguiram duplicar esses resultados, e, uma vez que a água no Canadá é tratada com a adição de alumínio e em Kentucky não o é, parece lógico correlacionar os achados como produto de acumulação secundária. Entretanto, sabe-se que há alumínio nas placas neuríticas e nos novelos neurofibrilares.
Não há evidências de que a exposição às fontes de alumínio, como antiácidos, desodorantes, enlatados e utensílios de cozinha seja um fator de risco para a DA.
O alumínio é um elemento extremamente comum na crosta terrestre, o que gera sentimentos equivocados de temor no uso de produtos que contêm esse metal em sua composição ou embalagem.Outros estudos encontraram grandes concentrações de alumínio em pessoas saudáveis.Essa teoria está sendo cada vez menos estudada, pois os indícios apontam para a desmistificação dessa probabilidade.
Outros fatores
Outros possíveis fatores de risco têm sido estudados, porém com pouco resultado prático, como: exposição ou ingestão de substâncias tóxicas como álcool, chumbo e solventes orgânicos, medicamentos diversos, trauma craniano, exposição à radiação, estilo de vida, estresse, infecções, doenças imunológicas e câncer.
Altos níveis de colesterol e de homocisteína (relacionada com o estresse oxidativo), a obesidade e o diabetes estão sendo estudados como eventuais fatores de risco.
O uso de hormônio estrogênio, o tabagismo e o uso de anti-inflamatórios por longo período de tempo parecem , em alguns estudos, ser fatores de proteção e estão sendo objeto de investigação em vários centros de pesquisa.
Em suma, do ponto de vista científico, pode-se afirmar que a incidência da doença de Alzheimer aumenta exponencialmente com a idade e que existem fortes indícios de que as formas precoces relacionam-se a uma maior incidência familiar.
referencias:
Neuropatologia
PLACAS NEURÍTICAS
Placa Neurítica – (esquemático)
As placas neuríticas (placas de Alzheimer ou placas senis) são características da doença de Alzheimer.
São alterações extracelulares com acumulação da proteína –beta amilóide - A/4.
Têm o aspecto esférico, medem cerca de 0,2 mm de diâmetro (Fig 2.1) e no centro há denso acúmulo de (core), circundada por um anel formado de partículas de neurônios anormais.
(Fig 2.1)Placa Neurítica
Embora possam ser vistas com preparação hematoxilina /eosina (Fig 2.2), são melhores visualizadas pela técnica de Bielscholwsky (impregnação por nitrato de Prata / 20%), (Fig 2.3).
A placa neurítica também pode ser visualizada em outras técnicas: Vermelho Congo, Tioflavina-S fluorescente – que coram a proteína-beta amilóide A/4. (Fig- 2.4,2.5,2.6,2.7,2.8).
(Fig 2.2) Placas Neuríticas (H&E esquerda) (Prata direita)
(Fig 2.3) Placa Neurítica (Prata)
Outras variações na aparência da placa incluem: placas primitivas (imaturas); difusas e hipermaturas ("burned out").
Freqüentemente as placas neuríticas são adjacentes aos capilares e também a vasos maiores que possuem depósito de A4 em suas paredes (angiopatia amilóide cerebral). (Fig 2.4,2. 5).
(Fig 2.4)Proteína Beta Amilóide A4 na Parede Vascular (Congo)
(Fig 2.5).(Fluorescente) as setas mostram o núcleo amilóide
(Fig 2.6) Proteína-beta amilóide A/4 na parede capilar.
Sem coloração (esquerda) e fluorescente-(direita)
(Fig 2.7) Os vasos subaracnóides e parenquimatosos podem estar comprometidos
(Fig 2.8)Vários, mas nem todos os vasos são afetados (compare as setas)
As placas neuríticas são distribuídas por todo córtex cerebral.(Fig 2.9,2.10).
(Fig 2.9) Placas neuríticas (setas)
(Fig 2.10) Numerosas placas neuríticas
A análise bioquímica demonstra que a proteína-beta amilóide A/4 das placas neuríticas são derivadas do Precursor da Proteína Amilóide (PPA).
O gene dessa proteína localiza-se no cromossomo 21.
O PPA é uma proteína trans-membrana encontrada preferencialmente nas terminações nervosas.
Sua degradação anormal produz fragmentos peptídeos que se agregam à insolúvel proteína-beta amilóide.(Fig 2,11).
A grande maioria dos pesquisadores acredita que o depósito amilóide é tóxico aos neurônios adjacentes.
Alguns acreditam que esse depósito é um efeito secundário resultante da morte neuronal.
(Fig 2.11) APP e proteína-beta amilóide
Se bem que alguns autores defendam a tese que as placas neuríticas possam ser encontradas em cérebros de pessoas idosas sadias como resultado do processo natural do envelhecimento é possível que elas indiquem a fase assintomática da doença de Alzheimer.
Placas neuríticas de August Deter (originais)
x 5
x 100
August Deter
Os novelos neurofibrilares (Fig 2.12) foram descritos originalmente por Alois Alzheimer em sua primeira paciente, August Deter, e deu origem e base neuropatológica para a doença de Alzheimer.
São alterações intracelulares verificadas no citoplasma dos neurônios.
(Fig 2.12) Novelos Neurofibrilares
(Fig 2.13) H&E (esquerda) e prata (direita)
(Fig 2.14)Vermelho Congo (birrefringência)
Na doença de Alzheimer os novelos neurofibrilares são geralmente encontrados nos neurônios do córtex cerebral (Fig 2.17) sendo muito numerosos e mais comuns nas estruturas do lobo temporal como o hipocampo e amígdala. (Fig 2.15,2.16).
(Fig 2.15) Numerosos Novelos Neurofibrilares no hipocampo
(Fig 2.16) Numerosos Novelos Neurofibrilares na amígdala
Os novelos neurofibrilares nos neurônios piramidais do córtex cerebral freqüentemente têm o formato de “chama de vela”. Nos outros neurônios têm forma oval ou esférica.
(Fig 2.17)Novelo Neurofibrilar – Córtex Cerebral
Quando visualizados pela microscopia eletrônica apresentam filamentos pareados de 10 nanômetros de diâmetro entrelaçados formando uma imagem helicóide."Paired Helical Filaments".
(Fig 2.18) Filamentos helicoidais pareados
Fonte das Imagens - Universidade de Oklahoma –EUA-Departamento de Patologia
A análise bioquímica demonstra que nos novelos neurofibrilares são formados principalmente pela proteína tau, cuja função é de estabilizar os microtúbulos dos axônios, estruturas responsáveis pela formação e manutenção dos contatos interneuronais.
Essas funções são alteradas quando a proteína tau é modificada pela adição anormal de fósforo no processo – fosforilação.
O substrato básico dos novelos neurofibrilares é a proteína tau hiperfosforilada.(Fig 2.19)
(Fig 2.19)Microtúbulos –Sinapse
Novelos neurofibrilares (originais) de August D.
Desenhos feitos por Alois Alzheimer em 1911. (próprio punho)
Novelo neurofibrilar de August Deter (original)
Placa neurítica (esquerda) e novelo neurofibrilar (direita) de August Deter
Outras Alterações Neuropatológicas
Além das lesões características e predominantes na doença de Alzheimer,placas neuríticas e novelos neurofibrilares, também podem estar presentes os “Corpos de Hirano” (Fig 2.20) e a “degeneração granulovacuolar de Simchowicz ( Fig 2.21) especialmente no hipocampo.
(Fig 2.20) Corpos de Hirano
(Fig 2.21) Degeneração granulovacuolar de Simchowicz
Fonte: http://w3.uokhsc.edu/pathology/deptlabs/Alzheimer/neurofibrillary_tangles.htm
(Fig 2.22) Doença de Alzheimer
(Fig 2.23) Distribuição das lesões
NECRÓPSIA
Dentre os temas polêmicos e delicados que se relacionam com a doença de Alzheimer encontra-se a necrópsia.
Popularmente conhecida como “autópsia”, é uma palavra de conotação amarga e tida como um recurso a ser utilizado unicamente para atender dispositivos legais.
Não faz parte também do comportamento médico propor rotineiramente a execução de necrópsias nos casos de enfermidades crônicas ou em idosos demenciados.
Esse sentimento de repulsa dos familiares é perfeitamente explicável.
Por que submeter a necrópsia um ser que passou por tanto sofrimento? Que benefícios podem resultar dessa violentação do corpo de um ser querido?
Cabe aos familiares, ao lado dos técnicos engajados na luta contra a doença de Alzheimer, iniciarem um processo de informação a respeito dos benefícios que a necrópsia traz à pesquisa da doença de Alzheimer.
Essa conscientização, porém, deve estar embasada no aproveitamento efetivo da informação que a necrópsia gerará. É necessário, portanto, que haja nos institutos médico-legais uma normatização de procedimento específicos, que efetivamente promovam um ótimo aproveitamento dos dados obtidos.
É crescente o movimento de incentivo a necrópsia nos países desenvolvidos liderado por familiares de pacientes com doença de Alzheimer que autorizam a utilização dos cérebros para pesquisa.
A comparação de cérebros de doentes de Alzheimer com outros afetados por doenças psiquiátricas e mesmo com cérebros de pessoas idosas mentalmente sadias são extremamente valiosas.
É possível, a exemplo do que se faz na doação de córnea, que as pessoas doem seus cérebros a esses institutos, colaborando de forma inestimável para o avanço científico no entendimento da doença de Alzheimer.
A Europa e os EUA, de um modo geral, têm se preocupado em difundir esse procedimento, porém com uma planificação feita por intermédio de protocolos pré-estabelecidos.
Países como o Canadá e a Inglaterra já possuem bancos de tecido cerebral com a finalidade de recolher material biológico necessário para pesquisas médicas, visando determinar a causa e buscando maiores informações que facilitem encontrar tratamentos efetivos para a doença de Alzheimer.
À medida que se comparam os dados de necrópsias com o quadro clínico, existem maiores informações a respeito do comportamento e evolução da doença e sua correlação anatomopatológica.
É conhecido o alto número de pacientes falso-positivos, ou seja, com diagnóstico de doença de Alzheimer, mas que a necrópsia demonstrou que a demência era devido à outra patologia.
Para ilustrar essa assertiva, existe o exemplo marcante, ocorrido nos EUA, de uma paciente tida como vítima de doença de Alzheimer que foi filmada por seu marido durante anos, para demonstrar a evolução e a maneira que ele resolveu adotar para promover os cuidados específicos.O marido faz parte de uma Associação Americana de familiares com Alzheimer e é extremamente envolvido na problemática em questão, tendo dedicado sua vida no enfrentamento da doença.O filme mostra como a doença evoluiu, os problemas que tiveram que ser contornados e o relacionamento afetivo entre o casal.Após a morte, constatou-se que a paciente não era portadora da doença de Alzheimer e sim de uma outra forma de demência.
Certas demências possuem características genéticas com alta relação hereditária, como a doença de Huntington e, portanto, os familiares devem estar informados; isso só será possível com a necrópsia, uma vez que a diferenciação clínica, com a doença de Alzheimer pode ser difícil de ser estabelecida.
É fundamental também que os familiares estejam cientes de que, na doença de Huntington, a transmissibilidade genética é significativa, atingindo especialmente a 3ª geração. A constatação anatomopatológica determinará que seja feito um prévio aconselhamento genético na constituição familiar futura dos descendentes diretos.
Outro fato relevante a ser lembrado aos familiares é que a necropsia não transfigura ou modifica o aspecto do corpo.
referencias:
Neuroquímica
Acetilcolina
A acetilcolina (ACh) é um neurotransmissor que funciona como propagador do impulso nervoso nas fendas sinápticas.
Foi o primeiro neurotransmissor descoberto.
Em suas experiências, Otto Loewi, um farmacêutico alemão, em 1921, descobriu que quando ele estimulava os nervos de sapos, estes secretavam pelo menos duas substâncias: a adrenalina e uma outra substância que ele denominou Vagusstoffe. Essa descoberta interessou outros cientistas, entre eles, o médico e fisiologista inglês Henry Dale (1875-1968).
Em 1914, Dale já havia isolado um composto derivado do ergot que produzia os mesmos efeitos daqueles descritos por Loewi. Ele deu o nome a essa substância de acetilcolina.
Quando soube que Loewi já havia descrito as propriedades dessa “nova” substância, sete anos após sua descoberta, percebeu que elas eram idênticas. Pelos seus estudos nesse campo, Loewi e Dale dividiram o Prêmio Nobel de Medicina/Fisiologia em 1936.
Henry Dale (Junho 1875 - Julho 1968)
Otto Loewi (Junho, 1873 – Dezembro 1961)
Loewi e seu experimento
Acetilcolina
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Precursores=>
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Colina e Acetil-CoA
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Enzima sintetizadora=>
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Colina acetiltransferase
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Enzima metabolizadora=>
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Acetilcolinesterase
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Metabólitos=>
|
Colina e acetato
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Fonte: http://www.icb.ufmg.br/~lbcd/grupod/ach.html.
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A chegada de um impulso nervoso promove a exportação sincrônica do conteúdo de cerca de 300 vesículas de acetilcolina, elevando a concentração desta na fenda sináptica de 10 nM para 500 mM, em menos de 1 milissegundo.
Vesículas de Acetilcolina
A ligação de duas moléculas de acetilcolina abre transitoriamente o poro, o que ocorre em aproximadamente 1.000 microssegundos. O canal permanece aberto por cerca de 1 milissegundo, pois a acetilcolina é hidrolisada pela acetilcolinesterase que se encontra ancorada na membrana pós-sináptica.
Na doença de Alzheimer, há uma marcada alteração do sistema colinérgico, principalmente com a diminuição (40%-90%) na atividade da colina acetiltransferase, sobretudo no córtex cerebral e hipocampo. Também estão diminuídas as atividades da precursora acetilcoenzima A (Coa), resultando em importante diminuição dos níveis de acetilcolina.
A butilcolinesterase (BuChE) é uma enzima que, tal como a acetilcolinesterase, degrada a acetilcolina. No cérebro de indivíduos normais, a BuChE é encontrada em baixos níveis de concentração, no entanto está significativamente aumentada e intensamente distribuída nos cérebros das pessoas com doença de Alzheimer.
À medida que as placas neuríticas adquirem uma estrutura compacta, há um aumento local de BuChE, sugerindo que esta possa estar envolvida diretamente na maturação das placas.
Outros sistemas também estão comprometidos.
Catecolaminérgicos (dopamina e noradrenalina) e serotominérgicos , gabaérgico (ácido gama-amino-butírico) e glutamato ( glutaminérgico) além de alguns neuropeptídeos (somastatina).
Sinapse -Axônio (AR) -Dendrito (D)
referencia:
